Çalışma kalp yetmezliği için genetik risk faktörlerini ortaya çıkarıyor

Amerika Birleşik Devletleri Gazi İşleri Bakanlığı ve Mass General Brigham sağlık sisteminin kurucu üyesi olan Brigham ve Kadın Hastanesi'ndeki araştırmacıların ortaklaşa yürüttüğü yeni bir çalışmada, küresel bir bilim insanı ekibi, kalp yetmezliği konusunda en büyük genetik ilişkilendirme çalışmalarından birini gerçekleştirdi. Bugüne kadar. Ekip, 90.000'den fazla kalp yetmezliği hastasından ve bir milyondan fazla kontrolden alınan genomik verileri kullanarak, kalp yetmezliği ile ilişkili 39 genetik mutasyon tespit etti; bunların 18'i daha önce bildirilmemişti.

Araştırmacılar ayrıca, özel olarak tasarlanmış ilaçlarla hedef alındığında kalp yetmezliğinin başlamasını önleyebilecek yedi ilaçlanabilir proteinin yerini belirledi. Bugün Nature Communications'da yayınlanan genel bulgularının, bir gün doktorların risk altındaki hastaları kalp yetmezliği ortaya çıkmadan önce tespit etmesine ve tedavi etmesine yardımcı olabileceğini söylüyorlar.

Brigham Tıp Bölümü'nde araştırma görevlisi olan baş yazar Danielle Rasooly, "Çalışmamız hastalık etiyolojisinin daha iyi anlaşılmasını sağlıyor, nedensel yolları tanımlıyor ve kalp yetmezliğinin birincil önlenmesi için potansiyel ilaç hedeflerini belirliyor" dedi. Rasooly aynı zamanda VA'nın Milyon Kıdemli Programının araştırmacısıdır.

Kalp yetmezliği dünya çapında 60 milyondan fazla insanı ve Amerika Birleşik Devletleri'nde 6 milyon insanı etkiliyor ve Amerikan sağlık sistemine her yıl 30 milyar doların üzerinde bir maliyete neden oluyor. Kalp yetmezliği teşhisi konan hastaların tahmini beş yıllık hayatta kalma oranı %50'dir ve bu da bilim adamlarını kalp yetmezliği ile ilişkili çevresel ve genetik risk faktörlerini daha iyi anlamaya itmiştir.

Geçtiğimiz on yıldaki çeşitli çalışmalarda, kalp yetmezliğine ilişkin genetik risk faktörlerini tanımlamak için ileri hesaplama teknikleri kullanılmış olsa da bilim insanları sınırlı örneklem boyutlarının bazı tanımlanamayan mutasyonların gözden kaçmasına izin verip vermediğini merak ediyorlardı. Hastalıklı hastaların ve sağlıklı kontrollerin DNA'sındaki farklılıkları araştıran Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), ancak üzerine inşa edildikleri veri kümeleri kadar kapsamlıdır. Daha büyük örneklem büyüklüğüne sahip GWAS daha fazla istatistiksel güce sahip; bu da daha küçük kohort çalışmalarının gözden kaçırabileceği mutasyonları bulabilecekleri anlamına geliyor.

Ekip, iki yerleşik genomik araştırma programından genomları toplayarak geniş kohortunu oluşturdu. Amerika Birleşik Devletleri Gazilerinin uzun vadeli sağlık sonuçlarını incelemek amacıyla 2011 yılında başlatılan ulusal bir çalışma olan Milyon Gazi Programı (MVP), çalışma için 302.287 genom sağladı. Kalp yetmezliği gaziler için özel bir endişe kaynağıdır; bazı çalışmalar bu kişilerin kalp hastalığına yakalanma riskinin daha yüksek olabileceğini göstermektedir. Bugüne kadar 950.000'den fazla gazi MVP'ye kaydoldu.

Rasooly, "MVP'de yer alan ve genlerin kalp yetmezliğini nasıl etkilediğini araştırmamıza izin veren tüm gazilere teşekkür etmek istiyoruz" dedi.

Geriye kalan 977.323 genom, çeşitli Avrupa ülkelerindeki hastalardan alınan verileri içeren Kalp Yetmezliği Moleküler Epidemiyolojisi Terapötik Hedefler (HERMES) konsorsiyumundan alınmıştır. Ekip, 90.653'ü kalp yetmezliği olan hastalara ait olmak üzere toplamda 1.279.610 genom örneğini analiz etti.

Bu kadar büyük bir veri seti, Brigham ve Gaziler Derneği araştırmacılarının, kalp yetmezliğinin varlığıyla ilişkili 38 genetik mutantı veya varyantı ortaya çıkarmasına olanak sağladı. Bu değişkenlerin 18'i daha önce daha küçük GWAS çalışmalarında kalp yetmezliği risk faktörleri olarak bildirilmemişti.

Araştırmacılar daha sonra belirli müdahalelerin hastalık sonuçlarını nasıl etkileyebileceğini hesaplamalı olarak simüle eden Mendelian randomizasyon adı verilen bir teknik uyguladılar. Veri setlerindeki bireylerde arttığında veya azaldığında kalp yetmezliği riskinin azalmasına yol açan proteinlerin genetik imzalarını araştırdılar. Yaklaşımları, yaklaşık 5.000 aday arasında, bireyin kalp hastalığına yakalanma riskini azaltmayı hedefleyebileceğine inandıkları yedi ilaçlanabilir proteinin müjdesini verdi.

Ekip, bulgularının, kalp yetmezliğinin genetik belirleyicilerini daha iyi anlamak için gelecekteki analizlerle birleştiğinde, bir gün doktorların, bir hastanın benzersiz genetik profilinin, yaşamları boyunca kalp yetmezliğine yakalanma olasılığının yüksek olup olmadığını tahmin etmelerine olanak sağlayabileceğini söylüyor. İlaç üreticileri aynı zamanda ekibin araştırmasını, kalp yetmezliği gelişme riskini en aza indiren ilaçlar geliştirmek için hangi proteinleri hedeflemeleri gerektiğini daraltmak için de kullanabilir.

Rasooly, "Klinik deneylerin yüzde 95'inden fazlasının başarısız olduğu iyi biliniyor ve bu çalışmada kullandığımız tekniklerin bu başarısızlık oranını azaltabileceğini düşünüyorum" dedi. "Genetik yoluyla belirlenen ilaç hedeflerinin, ilaç keşfinde başarı şansı en az iki kat daha fazladır."