Bilim adamları, tümörlerde gen ifadesinin şaşırtıcı ve istismar edilebilir bir koordinasyonunu ortaya çıkardı

Ludwig Lausanne'den Mikaël Pittet liderliğindeki araştırmacılar, Science'ın güncel sayısında, tümörle ilişkili makrofajlarında CXCL9 geninin daha yüksek ekspresyonuna sahip hastaların, bağışıklık hücreleri tarafından SPP1 adlı bir genin daha yüksek ekspresyonuna sahip olanlardan çok daha iyi klinik sonuçlara sahip olduğunu bildirdi. Eski geni ifade eden makrofajların, her zaman kanser hücrelerine saldırmaya hazır olduğunu, SPP1'i ifade edenlerin ise tümör büyümesini destekleyen bir durumda olduğunu gösteriyorlar. Bununla birlikte en ilgi çekici olan, tümör mikroortamında (TME) CXCL9'un SPP1'e oranı yüksek olduğunda, diğer TME hücrelerindeki gen ekspresyon programlarının benzer şekilde bir anti-tümör eğimini gösterdiğinin keşfedilmesidir; Öte yandan, düşük bir CS oranı, her zaman TME boyunca pro-tümör gen ekspresyon imzalarına eşlik eder.

Pittet, "Yalnızca bu parametrenin bize tümör hakkında çok fazla şey anlatabilmesi bizi çok şaşırttı" dedi. "Bu, birçok katı tümör türü için geçerlidir. Bu, muazzam karmaşıklıklarına rağmen, tümörlerin mikro ortamlarının net bir kurallar dizisi tarafından yönetildiği anlamına gelir. Bu çalışmada bunlardan birini tanımladık."

Pittet, prospektif klinik çalışmalarda daha fazla doğrulama ile, CS oranının olası hasta prognozunun kolayca ölçülebilen bir moleküler belirteci ve tedavi yönetimi için yararlı bir araç olabileceğini belirtti. Bunun ötesinde, çalışma tarafından tanımlanan hücre türleri arasındaki bağlantılı gen ekspresyonu imzalarının ağları, TME'yi immünoterapi gibi tedavilere daha duyarlı bir duruma getirebilecek ilaçların geliştirilmesi için birkaç potansiyel moleküler hedefi açığa çıkarır.

TME'nin kanserli olmayan hücreleri, tümörlerin büyümesinde ve yaşayabilirliğinde kritik bir rol oynar. Bunlar, dokuların moleküler dolgu maddesini çalkalayan fibroblastları, kan damarlarını inşa eden endotel hücrelerini, vücut boşluklarını kaplayan epitel hücrelerini ve çeşitli şekillerde tümör büyümesine yardımcı olan veya engelleyen bir dizi bağışıklık hücresi türünü içerir. Bu hücrelerin kanserleri tedavi etmek için hedeflenmesi olasılığı, habis hücrelerin aksine, hızlı bir şekilde mutasyona uğramadıkları ve bu nedenle terapilere karşı direnç geliştirmeleri pek olası olmadığı için umut vericidir.

Pittet ve meslektaşları, TME'nin tümörler arasında ne kadar değiştiğiyle ilgilendiler. Bulmak için, baş ve boyun kanserli 51 hastadan alınan 52 primer ve metastatik tümörün tarafsız bir analizini yürüttüler ve bireysel hücrelerde yakalanan küresel gen ekspresyonunun, ancak bir bütün olarak tümörler arasında istatistiksel olarak analiz edilmesinin hasta sonuçlarına nasıl karşılık geldiğini incelediler.

Bu yaklaşım, ekspresyonu bireysel makrofajlarda birbirini dışlayan CXCL9 ve SPP1'i prognozla sıkı bir şekilde bağlantılı olarak tanımladı ve bunun diğer katı kanserler için de doğru olduğu ortaya çıktı. Pittet ve meslektaşları, iki genin ekspresyonunun makrofajların anti-tümör veya pro-tümör "polaritesi" ile halihazırda kullanılan belirteçlerden daha kategorik olarak ilişkili olduğunu gösteriyor.

Özellikle, CXCL9 ve SPP1 ekspresyonunun oranı CShi veya CS low olarak adlandırılır, baş ve boyun tümörlerindeki diğer TME hücre tiplerinin durumu ve pro- ve anti-tümör etkilerle ilişkili çeşitli fenomenler ile geniş ölçüde tutarlıydı. Örneğin, CS hi tümörleri, tümü anti-tümör bağışıklığı sağlayan B ve T lenfositleri ve dendritik hücrelerle sızma eğilimindeydi. Ayrıca, bu tümörlerdeki diğer hücre türleri, enflamasyonu körükleyen veya başka bir şekilde bağışıklık tepkilerini tetikleyen sinyal molekülleri ve yolakları ile angaje oldu.

Bu arada CS düşük tümörler, oksijen açlığına adaptasyonlar, yeni kan damarlarının oluşumu ve kanser metastazını ilerleten hücresel dönüşümlerin indüklenmesi gibi kanser büyümesi ve ilerlemesi ile ilişkili gen ekspresyon imzalarını taşıyordu.

Pittet, "Sadece bu iki genin makrofajlardaki oranına bakarak, tümör hücrelerinin, endotel hücrelerinin, fibroblastların moleküler aktivitesini anlayabilirsiniz." dedi Pittet. "Bu şaşırtıcı tutarlılık, tümörlerin kaotik bir yer olmadığı, TME içindeki tüm bu hücre durumlarının koordineli olduğu anlamına gelir. Bu bilgi, kanser tedavisi için hassas ilaç stratejilerinin geliştirilmesi için çok yararlı olma potansiyeline sahiptir."

Pittet ve meslektaşları daha sonra çalışmalarında tanımlanan gen ekspresyon ağlarının hasta sonuçlarını prospektif olarak tahmin etmek veya çeşitli terapilere olası yanıtları ölçmek için kullanılıp kullanılamayacağını inceleyecekler. Ayrıca TME'deki diğer koordineli gen ekspresyon eksenlerine, bunların CS oranıyla nasıl etkileştiklerine ve her birinin diğerini nasıl etkilediğine daha ayrıntılı olarak bakacaklar.

"Asıl soru şu ki, hastaya fayda sağlamak amacıyla bu ağa terapötik olarak müdahale etmenin en iyi yolları nelerdir?" dedi Pittet.

Mikaël Pittet , Ludwig Lozan'ın tam üyesi olmanın yanı sıra, ISREC Vakfı İmmüno-onkoloji Başkanı olduğu Cenevre Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde profesördür.

Bu çalışma Ludwig Kanser Araştırması, ISREC Vakfı, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri, ABD Gıda ve İlaç Dairesi, İsviçre Ulusal Bilim Vakfı ve Studienstiftung des Deutschen Volkes tarafından desteklenmiştir.